Mitä Pandemrix-rokotteen ja narkolepsian yhteydestä tähän mennessä tiedetään?

Suomessa ja muualla Euroopassa vuosina 2009-2010 sikainfluenssaa vastaan tarjottu GlaxoSmithKlinen Pandemrix-rokote sairastutti todennäköisesti yli 1300 ihmistä narkolepsiaan. Tapaus oli niin yllättävä, ettei sairastumisia aluksi meinattu osata yhdistää rokotteeseen. Kun linkki kuitenkin myöhemmin vahvistui, on syitä ja mekanismeja tutkittu useita vuosia ja tutkimukset jatkuvat edelleen. Ensin syypääksi epäiltiin rokotteessa käytettyä tehosteainetta, sitten rokotteen sisältämiä influenssaviruksen osia. Myös itse luonnollisen sikainfluenssan osuutta narkolepsian aiheuttajana on epäilty. Sairastumiseen tarvittiin rokotteen lisäksi ainakin geneettinen alttius sekä vähintään joku kolmas, toistaiseksi tuntematon, tekijä. Tämä kirjoitus pyrkii kuvaamaan mitä Pandemrixin ja narkolepsian välisestä yhteydestä tällä hetkellä tiedetään.

Mikä narkolepsia on?

Narkolepsia on harvinainen ja vakava sairaus. Mediassa on raportoitu yksittäisten perheiden näkökulmasta, miten elämää rajoittava tauti voi pahimmillaan olla. Sen neljä klassista oiretta ovat voimakas päiväväsymys, katapleksia, juuri nukahtamista ennen nähtävät hallusinaatiot ja unihalvaukset. Katapleksia tarkoittaa lihasjänteyden äkillistä kadottamista joko koko kehosta tai osasta kehoa. Katapleksian laukaisee yleensä positiivinen tunnereaktio ja sitä esiintyy narkolepsiapotilaista noin 70 %:lla. Narkolepsiaa, jossa on mukana katapleksia sanotaan tyypin 1 narkolepsiaksi ja narkolepsiaa ilman katapleksiaa tyypin 2 narkolepsiaksi. Unihalvauksella tarkoitetaan hetkellistä kykenemättömyyttä liikkua heräämisen, tai harvemmin nukahtamisen, yhteydessä. Joillain potilailla esiintyy myös ns. unihyökkäyksiä, eli he voivat nukahtaa äkillisesti ilman minkäänlaista varoitusta. Myös univaikeudet yöaikaan ovat yleisiä narkolepsiapotilailla.

Pienillä lapsilla narkolepsian kliininen kuva voi olla erilainen. Kaikkia neljää klassista oiretta tavataan vain harvoin. Joissain tapauksissa näkyvimpiä oireita ovat levottomuus ja yliaktiivisuus. Myös keskittymisvaikeudet, aggressiivinen käytös ja ärtyneisyys ovat yleisiä. Taudin alkuvaiheessa voi esiintyä myös motorisia häiriöitä, jotka eivät täytä katapleksian kriteereitä.

Solutasolla tarkasteltuna narkolepsia johtuu oreksiinia (kutsutaan myös nimellä hypokretiini) tuottavien neuronien tuhoutumisesta aivoissa hypotalamuksen alueella. Oreksiini on tärkeä välittäjäaine valve-unirytmin säätelyssä. Oreksiinin puuttuessa valvetilaa ylläpitävä ärsyke häviää ja tämä johtaa narkolepsian pääoireeseen eli jatkuvaan, voimakkaaseen väsymykseen.

Tilastollinen näkökulma: aiheuttiko Pandemrix narkolepsiaa?

Mahdollinen yhteys Pandemrix-rokotteen ja narkolepsian välillä havaittiin ensin Suomessa ja Ruotsissa vuonna 2010. Myöhemmin myös monessa muussa Euroopan maassa todettiin tavallista enemmän narkolepsiatapauksia Pandemrixin jälkeen. Kuva 1 esittää 5-19 -vuotiaiden narkolepsiadiagnooseja Suomessa. Sen perusteella on helppoa todeta, että jotakin tapahtui narkolepsiatapausten määrälle vuoden 2010 kohdalla.

Kuva 1: Narkolepsiadiagnoosit 5-19-vuotiaiden ikäryhmässä kalenterivuosittain. Lähde: THL (Pandemiarokotteen ja narkolepsian yhteys ja ilmaantuvuus)

Suomen viranomaiset pitävät todennäköisenä, että Pandemrix selittää ainakin osan havaitusta narkolepsiatapausten lisääntymisestä. Viranomaisten arvio on, että Pandemrix-rokotteen saaneilla lapsilla ja nuorilla oli 12,7-kertainen narkolepsiariski rokottamattomiin verrattuna. Aikuisten (20-64-vuotiaat) sairastumisriski oli 3-5 -kertainen.

On kuitenkin mahdollista, että arvioidut luvut liioittelevat sairastuneiden lukumäärää. Taustalla saattaa olla useita lukuja vääristäviä tekijöitä. Erään simulaation mukaan pelkästään ns. havaintoharha ja muistamisharha voisivat saada aikaan merkittävän lisääntymisen narkolepsiatapauksissa. Siis ilman että lisääntymistä todellisuudessa tapahtuisi.

Ei ole myöskään mahdollista sulkea pois tahallisen väärin muistamisen mahdollisuutta lievemmissä tapauksissa. Potilaan kannalta kannustimet saada diagnoosi ovat nimittäin muuttuneet merkittävästi: jos diagnoosista ennen seurasi ajokortin menetys, voi Pandemrixin aiheuttamasta narkolepsiasta saada valtiolta korvausta. Taloudellisen kannustimen olemassaolo ei kuitenkaan tarkoita että tämä välttämättä koskisi yhtään narkolepsiatapausta.

Edellä mainituista seikoista huolimatta, biologinen yhteys Pandemrixin ja narkolepsian välillä on tieteellisen konsensuksen mukaan todennäköinen. Kirjoituksen loppuosa käsittelee lähinnä tätä mekanismia.

Mitä tarkoittaa, että narkolepsia on autoimmuunisairaus?

Narkolepsian puhkeamisen ymmärtämisessä on edelleen aukkoja, mutta sen uskotaan olevan autoimmuunisairaus eli sairaus joka johtuu elimistön immuunipuolustuksen solujen hyökkäyksestä kehon omia rakenteita vastaan. Narkolepsian tapauksessa hyökkäys kohdistuu siis edellä mainittuun aivojen oreksiinijärjestelmään. Autoimmuuniteoriaa tukee se, että lähes kaikilla narkolepsiaa sairastavilla on sama perinnöllinen muoto geenistä joka koodaa HLA-molekyyleja. Näiden molekyylien avulla elimistö esittelee puolustussoluille vieraita rakenteita, minkä seurauksena immuunivaste käynnistyy. Itse asiassa Pandemrix-rokotteesta narkolepsiaan sairastuneilla kaikilla on tämä sama HLA-muoto, mikä osoittaa että sairastuakseen potilaan tarvitsi rokotteen saamisen lisäksi olla perinnöllisesti altis narkolepsialle. Narkolepsialle altistavan HLA-tyypin esiintyvyys Suomessa on noin 28 %.

Aiheuttiko rokotteen tehosteaine narkolepsiaa?

Rokotteen ja narkolepsian puhkeamisen tarkempia mekanismeja tutkiessa ensimmäinen ajatus oli, että rokotteessa mukana ollut tehosteaine, eli adjuvantti, olisi syypää narkolepsian puhkeamiseen. Adjuvantteja käytetään rokotteissa nimenomaan immuunireaktion vahvistamiseksi, ja oli periaatteessa mahdollista että immuunireaktio käynnistyi käytetystä adjuvantista liian vahvasti ja sitä kautta sai elimistön hyökkäämään epätarkoituksenmukaisesti itseään vastaan. Koska sikainfluenssavirusta oli rokotevalmistuksen käyttöön tavallista vähemmän ja aika oli taudin nopean leviämisen vuoksi kortilla, käytettiin joissakin sikainfluenssarokotteissa tavallista voimakkaampaa adjuvanttia riittävän puolustusreaktion aikaansaamisen varmistamiseksi yhdellä rokotuskerralla.

Itse asiassa tavallisessa kausi-influenssarokotteissa ei yleisesti käytetä adjuvantteja lainkaan. Adjuvantin puutteen vuoksi rokotteen antama suoja-aika tautia vastaan lyhenee. Influenssaviruksen kausittaisen muuntelun vuoksi uusintarokotuksia joutuu kuitenkin antamaan joka tapauksessa vuosittain, joten lyhyemmästä suoja-ajasta ei synny ongelmaa.

Ajatus, että adjuvantti ainakaan yksinään olisi aiheuttanut narkolepsian puhkeamisen, vaikuttaa nykytodisteiden valossa olevan kuitenkin pielessä. Saman rokotevalmistajan toisessa sikainfluenssarokotteessa, Arepanrixissa, käytettiin samaa adjuvanttia eikä tämän rokotteen saajilla havaittu kasvanutta riskiä sairastua narkolepsiaan. Lisäksi jos kyseessä olisi ollut pelkästään adjuvantin aiheuttama reaktio, olisi sen olettanut aiheuttavan myös muiden autoimmuunitautien lisääntymistä niihin tauteihin perinnöllisesti alttiilla henkilöillä. Tätä ei kuitenkaan havaittu. Adjuvantin ei ole myöskään havaittu pahentavan jo aiemmin puhjennutta autoimmuunitautia. Vaikka adjuvantti yksin ei tautia todennäköisesti aiheuttanutkaan, on mahdollista että tehosteaine edesauttoi narkolepsian puhkeamista immuunivastetta tehostamalla.

Vai aiheuttiko viruksen ydinproteiini narkolepsiaa?

Pandemrix ja Arepanrix valmistettiin käyttäen samaa virusta ja samaa adjuvanttia, joten niiden ajateltiin olevan keskenään samankaltaisia. Silti vain toinen niistä aiheutti narkolepsiaa. Kaiken järjen mukaan niissä siis oli oltava joitain eroja. Adjuvantista siirryttiin tutkimaan rokotteiden sisältämiä sikainfluenssaviruksen osia, joiden avulla rokotteen oli tarkoitus saada aikaan varsinainen suoja itse sikainfluenssavirusta vastaan. Rokotteen tarkoitus oli saada elimistön puolustusjärjestelmä reagoimaan viruksen pinnalta löytyvään hemagglutiniini-glykoproteiiniin, mutta rokotteet sisälsivät tämän pintaproteiinin lisäksi myös muita viruksen proteiinirakenteita tai niiden osia.

Kuva 2: Influenssaviruksen rakennetta

Tutkimuksissa paljastui, että Pandemrixin sisältämä viruksen ydinproteiinin osa muistutti rakenteeltaan aivoissa olevien oreksiinireseptorien rakennetta. Kun Pandemrixilla rokotettujen ja narkolepsialle altistavan HLA-tyypin omaavien henkilöiden verta tutkittiin, löydettiin enemmän oreksiinireseptoreita tunnistavia puolustussoluja verrattuna verrokkiryhmän vereen. Jos siis Pandemrixilla rokottaminen aikaansai puolustusreaktion viruksen ydinproteiinia vastaan, saattoi sama reaktio kohdistua myös rakenteeltaan samankaltaisiin oreksiinireseptoreihin ja näin aikaansaada hyökkäyksen niitä vastaan, johtaen narkolepsiaan. Kyseessä on molecular mimicry -niminen ilmiö.

Verrattaessa Pandemrixia kahteen muuhun sikainfluenssarokotteeseen, Arepanrixiin ja Novartisin valmistamaan Focetriaan, huomattiin sen sisältävän suhteellisesti muita huomattavasti enemmän ydinproteiinia. Lisäksi muissa tutkimuksissa oltiin huomattu, että Pandemrixin sisältämä ydinproteiini erosi rakenteeltaan jonkin verran Arepanrixin sisältämästä ydinproteiinista. Erot ydinproteiinin määrässä ja tarkassa rakenteessa olivat ilmeisesti seurausta Pandemrixin valmistuksessa käytetystä erilaisesta puhdistusmenetelmästä. Nämä erot myös selittäisivät sen miksi näistä kahdesta samankaltaisina pidetyistä rokotteista vain toinen osoittautui narkolepsiaa aiheuttavaksi.

Ydinproteiinin ja oreksiinireseptorin samankaltaisuuden merkitystä taudin puhkeamisessa on myös kritisoitu. Sekä rokotteen aiheuttamassa että ns. perinteisessä narkolepsiassa potilaiden oreksiinin määrä selkäydinnesteessä on alentunut, joissain tapauksissa jopa nollassa. Ei kuitenkaan ole selvää kuinka edellä kuvattu molecular mimicry viruksen ydinproteiinin ja oreksiinireseptorin välillä voisi johtaa tähän, sillä oreksiinireseptorien tuhoutumisesta ei ainakaan itsestäänselvästi pitäisi seurata oreksiinia tuottavien solujen tuhoutumista tai oreksiinin vähenemistä millään muullakaan mekanismilla. Jotta reseptorituho voisi aiheuttaa oreksiinia tuottavien solujen tuhoa, pitäisi näitä reseptoreita olla oreksiinia tuottavissa soluissa itsessään. Tästä ei kuitenkaan ole näyttöä.

Myös toista Pandemrix-rokotteen ja elimistön molekyylien välistä molecular mimicry -mekanismia ollaan esitetty narkolepsian aiheuttajaksi. Eräässä tutkimusartikkelissa Pandemrixin esitettiin aiheuttavan immuunipuolustuksen hyökkäyksen suoraan oreksiinia vastaan. Artikkeli kuitenkin vedettiin takaisin koska tuloksia ei pystytty toistamaan. Onkin tärkeää muistaa, että yksittäiset tutkimustulokset eivät koskaan ole lopullisia vaan kaipaavat aina vahvistamista uusintakokeilla.

Voiko pelkkä influenssavirus aiheuttaa narkolepsiaa?

Yksi olennainen tutkimuksen kohde on voisiko itse sikainfluenssavirus aiheuttaa narkolepsiaa. Tästä on näyttöä Kiinassa, missä tutkituista 142:sta sikainfluenssaepidemian jälkeen narkolepsiaan sairastuneesta henkilöstä vain kahdeksan kertoi saaneensa rokotteen tautia vastaan. Kuten kuvasta 3 näkyy, narkolepsiatapauksia oli poikkeuksellisen paljon juuri sikainfluenssan jälkeen vuonna 2010. Lisäksi kuva kertoo narkolepsian puhkeamisen olevan kausittaista niin, että tautia puhkeaa enemmän keväisin ja kesäisin.

KUVA 3: Yli kuudensadan narkolepsiapotilaan taudin puhkeamisajankohdat ja lukumäärät pekingiläisessä People’s hospital -sairaalassa (mustat pisteet). Punainen viiva on kolmen kuukauden liukuva keskiarvo. Sininen katkoviiva kuvaa H1N1-infektioita (asteikko oikealla).

Samanlaista yhteyttä narkolepsian ja luonnollisen virusinfektion välillä ei olla kuitenkaan Suomessa tai muuallakaan maailmassa löydetty. Kiinassa havaitun yhteyden taustalla saattavatkin olla esimerkiksi immuunivastetta tehostavat “ympäristöadjuvantit” kuten ilmansaasteet.

Ajatusta luonnollisesta virustartunnasta narkolepsian taustalla ei kuitenkaan ole kokonaan hylätty. On mahdollista, että yhteys ei ole tullut tilastollisesti huomattavaksi Suomessa tai muualla korkean rokotekattavuuden, vähäisten tautitapausten, pienen väestön tai näiden yhdistelmän vuoksi ja Kiinassa taas juuri suuri väestö, tiheä asuminen ja matala rokotekattavuus ovat yhdessä saaneet esille tarpeeksi monta narkolepsiatapausta tilastollisesti merkittävän yhteyden aikaansaamiseksi. Myös eräässä tutkimuksessa sikainfluenssavirus aiheutti hiirille narkolepsian kaltaisen tilan, kun eläimiltä oli poistettu sopeutuvan immuunipuolustuksen solut (ns. B- ja T-solut). Lisäksi sikainfluenssaviruksen on havaittu lisänneen autoimmuunitauteja kuten tyypin 1 diabetesta, ja historiallisesti tuhoisimman influenssapandemian, Espanjan taudin, on väitetty aiheuttaneen unitautia encephalitis lethargicaa. Syy-seuraus-suhdetta Espanjan taudin ja unitaudin välillä ei kuitenkaan ole pystytty osoittamaan.

Olisivatko kaikki sairastuneet joka tapauksessa sairastuneet myöhemmin?

Tärkeä kysymys on olisivatko kaikki rokotteesta narkolepsiaan sairastuneet saaneet taudin joka tapauksessa myöhemmin, kaikki kun olivat sairastumiselle perinnöllisesti alttiita. Tämä olisi helpottava tieto sen takia, että tällöin rokotuksen aiheuttama haitta olisi narkolepsian puhkeamisen aikaistaminen, eikä taudin aiheuttaminen henkilöissä jotka todennäköisesti eivät koskaan olisi sitä muuten saaneet.

Kysymystä on kuitenkin vaikea tutkia aukottomasti, sillä voimme tarkastella lähinnä vain taudin ilmaantuvuutta. Kuten kuvasta 1 ilmenee, ilmaantuvuus oli vuonna 2015 laskenut lähelle rokotusta edeltänyttä tasoa, joka oli alle yksi tapaus 100 000 lasta/nuorta kohden. Mikäli uusien tapausten lukumäärä tulevina vuosina laskee tätä matalammalle, viittaa se rokotteen mahdollisesti vain aikaistaneen sairauden puhkeamista. Toisaalta moni muu tekijä voi vaikuttaa havaittujen tautitapausten määrään ja vaikeuttaa johtopäätösten tekoa. Nyt saatettiin esimerkiksi rekisteröidä lieviä tapauksia, jotka muuten olisivat jääneet rekisteröimättä. Tai sitten joku muu tekijä lisää narkolepsiatapausten ilmaantuvuutta tulevaisuudessa, jolloin mahdollinen tapausten vähentyminen jää havaitsematta. Tähän kysymykseen ei siis välttämättä koskaan saada vastausta.

Mitä palapelistä vielä puuttuu?

Suomessa rokotekattavuus sikainfluenssaa vastaan oli 51.6 % ja narkolepsialle altistavaa HLA-tyyppiä kantaa väestöstä noin 28 %. Jos pelkästään nämä kaksi tekijää ratkaisisivat narkolepsian puhkeamisen, olisi sairastumistapauksia pelkästään Suomessa satoja tuhansia. Koska näin ei ole, on yllämainittujen tekijöiden lisäksi oltava olemassa vähintäänkin joku kolmas tekijä. Oikeastaan muita tekijöitä voi olla moniakin, joista joku tai kaikki vaaditaan taudin puhkeamiseen. Puuttuva palanen voi olla esimerkiksi vielä tuntematon geneettinen riskitekijä.

Yksi olennainen kysymys on miten oreksiinireseptoreita tuhoavat puolustussolut ylipäänsä pääsevät aivoihin. Normaalisti tällaisilta tapahtumilta antaa suojaa veri-aivoeste, jonka tehtävä on valvoa aineiden kulkua keskus- ja ääreishermoston välillä. Veri-aivoesteen toimiessa normaalisti, pitäisi keskushermoston olla turvassa immuunipuolustuksen kudosta vaurioittavilta hyökkäyksiltä. Veri-aivoesteen heikentyessä keskushermostosta normaalisti ulos heitettävät aineet voivat kuitenkin päästä aivoihin. On esitetty, että immuunipuolustuksen herääminen voi tietyissä infektioissa tai elimistön tulehdustiloissa hetkellisesti heikentää veri-aivoestettä ja näin altistaa autoimmuunitaudeille kuten narkolepsialle. Esimerkiksi streptokokki-infektio on yhdistetty narkolepsian puhkeamiseen, mahdollisesti juuri edellä mainitun infektion aiheuttaman heikentyneen veri-aivoesteen toiminnan kautta.

Yllä esitetyn hypoteesin mukaan narkolepsian puhkeamiseen tarvittiin siis geneettisen alttiuden lisäksi ainakin sekä virusproteiinialtistus että jokin muu samanaikainen infektio. Selvää on myös, että ikä oli riskitekijä narkolepsian puhkeamiselle, sillä lasten ja nuorten parissa sairastumisriski oli suurempi. Taustalla lienee lasten kehittyvä immuunisysteemi.

Kaiken kaikkiaan Pandemrix-rokotteesta narkolepsiaan sairastumisessa vaikuttaa olevan kyse erittäin epätodennäköisestä sattumasta. Konkreettisia muutoksia tapauksen jälkeen influenssarokotteisiin liittyen ovat ainakin, että Pandemrixissä käytettyä AS03-adjuvanttia ei enää käytetä ja että Pandemrix-rokotteen valmistaja GlaxoSmithKline on hankkinut lisää rokoteosaamista ostamalla Novartiksen rokoteyksikön. Tutkimuksen saralla Pandemrixin ja narkolepsian välisestä biologisesta yhteydestä on tiettävästi tulossa uusia tuloksia, joita jäämme mielenkiinnolla odottamaan.

Ilkka Kokko ja Mikko Forss

Kiitokset aiheeseen liittyvistä antoisista keskusteluista: Eliisa Kekäläinen, Hanna Nohynek ja Seppo Meri.