Mitä Pandemrix-rokotteen ja narkolepsian yhteydestä tähän mennessä tiedetään?

Suomessa ja muualla Euroopassa vuosina 2009-2010 sikainfluenssaa vastaan tarjottu GlaxoSmithKlinen Pandemrix-rokote sairastutti todennäköisesti yli 1300 ihmistä narkolepsiaan. Tapaus oli niin yllättävä, ettei sairastumisia aluksi meinattu osata yhdistää rokotteeseen. Kun linkki kuitenkin myöhemmin vahvistui, on syitä ja mekanismeja tutkittu useita vuosia ja tutkimukset jatkuvat edelleen. Ensin syypääksi epäiltiin rokotteessa käytettyä tehosteainetta, sitten rokotteen sisältämiä influenssaviruksen osia. Myös itse luonnollisen sikainfluenssan osuutta narkolepsian aiheuttajana on epäilty. Sairastumiseen tarvittiin rokotteen lisäksi ainakin geneettinen alttius sekä vähintään joku kolmas, toistaiseksi tuntematon, tekijä. Tämä kirjoitus pyrkii kuvaamaan mitä Pandemrixin ja narkolepsian välisestä yhteydestä tällä hetkellä tiedetään.

Mikä narkolepsia on?

Narkolepsia on harvinainen ja vakava sairaus. Mediassa on raportoitu yksittäisten perheiden näkökulmasta, miten elämää rajoittava tauti voi pahimmillaan olla. Sen neljä klassista oiretta ovat voimakas päiväväsymys, katapleksia, juuri nukahtamista ennen nähtävät hallusinaatiot ja unihalvaukset. Katapleksia tarkoittaa lihasjänteyden äkillistä kadottamista joko koko kehosta tai osasta kehoa. Katapleksian laukaisee yleensä positiivinen tunnereaktio ja sitä esiintyy narkolepsiapotilaista noin 70 %:lla. Narkolepsiaa, jossa on mukana katapleksia sanotaan tyypin 1 narkolepsiaksi ja narkolepsiaa ilman katapleksiaa tyypin 2 narkolepsiaksi. Unihalvauksella tarkoitetaan hetkellistä kykenemättömyyttä liikkua heräämisen, tai harvemmin nukahtamisen, yhteydessä. Joillain potilailla esiintyy myös ns. unihyökkäyksiä, eli he voivat nukahtaa äkillisesti ilman minkäänlaista varoitusta. Myös univaikeudet yöaikaan ovat yleisiä narkolepsiapotilailla.

Pienillä lapsilla narkolepsian kliininen kuva voi olla erilainen. Kaikkia neljää klassista oiretta tavataan vain harvoin. Joissain tapauksissa näkyvimpiä oireita ovat levottomuus ja yliaktiivisuus. Myös keskittymisvaikeudet, aggressiivinen käytös ja ärtyneisyys ovat yleisiä. Taudin alkuvaiheessa voi esiintyä myös motorisia häiriöitä, jotka eivät täytä katapleksian kriteereitä.

Solutasolla tarkasteltuna narkolepsia johtuu oreksiinia (kutsutaan myös nimellä hypokretiini) tuottavien neuronien tuhoutumisesta aivoissa hypotalamuksen alueella. Oreksiini on tärkeä välittäjäaine valve-unirytmin säätelyssä. Oreksiinin puuttuessa valvetilaa ylläpitävä ärsyke häviää ja tämä johtaa narkolepsian pääoireeseen eli jatkuvaan, voimakkaaseen väsymykseen.

Tilastollinen näkökulma: aiheuttiko Pandemrix narkolepsiaa?

Mahdollinen yhteys Pandemrix-rokotteen ja narkolepsian välillä havaittiin ensin Suomessa ja Ruotsissa vuonna 2010. Myöhemmin myös monessa muussa Euroopan maassa todettiin tavallista enemmän narkolepsiatapauksia Pandemrixin jälkeen. Kuva 1 esittää 5-19 -vuotiaiden narkolepsiadiagnooseja Suomessa. Sen perusteella on helppoa todeta, että jotakin tapahtui narkolepsiatapausten määrälle vuoden 2010 kohdalla.

Kuva 1: Narkolepsiadiagnoosit 5-19-vuotiaiden ikäryhmässä kalenterivuosittain. Lähde: THL (Pandemiarokotteen ja narkolepsian yhteys ja ilmaantuvuus)

Suomen viranomaiset pitävät todennäköisenä, että Pandemrix selittää ainakin osan havaitusta narkolepsiatapausten lisääntymisestä. Viranomaisten arvio on, että Pandemrix-rokotteen saaneilla lapsilla ja nuorilla oli 12,7-kertainen narkolepsiariski rokottamattomiin verrattuna. Aikuisten (20-64-vuotiaat) sairastumisriski oli 3-5 -kertainen.

On kuitenkin mahdollista, että arvioidut luvut liioittelevat sairastuneiden lukumäärää. Taustalla saattaa olla useita lukuja vääristäviä tekijöitä. Erään simulaation mukaan pelkästään ns. havaintoharha ja muistamisharha voisivat saada aikaan merkittävän lisääntymisen narkolepsiatapauksissa. Siis ilman että lisääntymistä todellisuudessa tapahtuisi.

Ei ole myöskään mahdollista sulkea pois tahallisen väärin muistamisen mahdollisuutta lievemmissä tapauksissa. Potilaan kannalta kannustimet saada diagnoosi ovat nimittäin muuttuneet merkittävästi: jos diagnoosista ennen seurasi ajokortin menetys, voi Pandemrixin aiheuttamasta narkolepsiasta saada valtiolta korvausta. Taloudellisen kannustimen olemassaolo ei kuitenkaan tarkoita että tämä välttämättä koskisi yhtään narkolepsiatapausta.

Edellä mainituista seikoista huolimatta, biologinen yhteys Pandemrixin ja narkolepsian välillä on tieteellisen konsensuksen mukaan todennäköinen. Kirjoituksen loppuosa käsittelee lähinnä tätä mekanismia.

Mitä tarkoittaa, että narkolepsia on autoimmuunisairaus?

Narkolepsian puhkeamisen ymmärtämisessä on edelleen aukkoja, mutta sen uskotaan olevan autoimmuunisairaus eli sairaus joka johtuu elimistön immuunipuolustuksen solujen hyökkäyksestä kehon omia rakenteita vastaan. Narkolepsian tapauksessa hyökkäys kohdistuu siis edellä mainittuun aivojen oreksiinijärjestelmään. Autoimmuuniteoriaa tukee se, että lähes kaikilla narkolepsiaa sairastavilla on sama perinnöllinen muoto geenistä joka koodaa HLA-molekyyleja. Näiden molekyylien avulla elimistö esittelee puolustussoluille vieraita rakenteita, minkä seurauksena immuunivaste käynnistyy. Itse asiassa Pandemrix-rokotteesta narkolepsiaan sairastuneilla kaikilla on tämä sama HLA-muoto, mikä osoittaa että sairastuakseen potilaan tarvitsi rokotteen saamisen lisäksi olla perinnöllisesti altis narkolepsialle. Narkolepsialle altistavan HLA-tyypin esiintyvyys Suomessa on noin 28 %.

Aiheuttiko rokotteen tehosteaine narkolepsiaa?

Rokotteen ja narkolepsian puhkeamisen tarkempia mekanismeja tutkiessa ensimmäinen ajatus oli, että rokotteessa mukana ollut tehosteaine, eli adjuvantti, olisi syypää narkolepsian puhkeamiseen. Adjuvantteja käytetään rokotteissa nimenomaan immuunireaktion vahvistamiseksi, ja oli periaatteessa mahdollista että immuunireaktio käynnistyi käytetystä adjuvantista liian vahvasti ja sitä kautta sai elimistön hyökkäämään epätarkoituksenmukaisesti itseään vastaan. Koska sikainfluenssavirusta oli rokotevalmistuksen käyttöön tavallista vähemmän ja aika oli taudin nopean leviämisen vuoksi kortilla, käytettiin joissakin sikainfluenssarokotteissa tavallista voimakkaampaa adjuvanttia riittävän puolustusreaktion aikaansaamisen varmistamiseksi yhdellä rokotuskerralla.

Itse asiassa tavallisessa kausi-influenssarokotteissa ei yleisesti käytetä adjuvantteja lainkaan. Adjuvantin puutteen vuoksi rokotteen antama suoja-aika tautia vastaan lyhenee. Influenssaviruksen kausittaisen muuntelun vuoksi uusintarokotuksia joutuu kuitenkin antamaan joka tapauksessa vuosittain, joten lyhyemmästä suoja-ajasta ei synny ongelmaa.

Ajatus, että adjuvantti ainakaan yksinään olisi aiheuttanut narkolepsian puhkeamisen, vaikuttaa nykytodisteiden valossa olevan kuitenkin pielessä. Saman rokotevalmistajan toisessa sikainfluenssarokotteessa, Arepanrixissa, käytettiin samaa adjuvanttia eikä tämän rokotteen saajilla havaittu kasvanutta riskiä sairastua narkolepsiaan. Lisäksi jos kyseessä olisi ollut pelkästään adjuvantin aiheuttama reaktio, olisi sen olettanut aiheuttavan myös muiden autoimmuunitautien lisääntymistä niihin tauteihin perinnöllisesti alttiilla henkilöillä. Tätä ei kuitenkaan havaittu. Adjuvantin ei ole myöskään havaittu pahentavan jo aiemmin puhjennutta autoimmuunitautia. Vaikka adjuvantti yksin ei tautia todennäköisesti aiheuttanutkaan, on mahdollista että tehosteaine edesauttoi narkolepsian puhkeamista immuunivastetta tehostamalla.

Vai aiheuttiko viruksen ydinproteiini narkolepsiaa?

Pandemrix ja Arepanrix valmistettiin käyttäen samaa virusta ja samaa adjuvanttia, joten niiden ajateltiin olevan keskenään samankaltaisia. Silti vain toinen niistä aiheutti narkolepsiaa. Kaiken järjen mukaan niissä siis oli oltava joitain eroja. Adjuvantista siirryttiin tutkimaan rokotteiden sisältämiä sikainfluenssaviruksen osia, joiden avulla rokotteen oli tarkoitus saada aikaan varsinainen suoja itse sikainfluenssavirusta vastaan. Rokotteen tarkoitus oli saada elimistön puolustusjärjestelmä reagoimaan viruksen pinnalta löytyvään hemagglutiniini-glykoproteiiniin, mutta rokotteet sisälsivät tämän pintaproteiinin lisäksi myös muita viruksen proteiinirakenteita tai niiden osia.

Kuva 2: Influenssaviruksen rakennetta

Tutkimuksissa paljastui, että Pandemrixin sisältämä viruksen ydinproteiinin osa muistutti rakenteeltaan aivoissa olevien oreksiinireseptorien rakennetta. Kun Pandemrixilla rokotettujen ja narkolepsialle altistavan HLA-tyypin omaavien henkilöiden verta tutkittiin, löydettiin enemmän oreksiinireseptoreita tunnistavia puolustussoluja verrattuna verrokkiryhmän vereen. Jos siis Pandemrixilla rokottaminen aikaansai puolustusreaktion viruksen ydinproteiinia vastaan, saattoi sama reaktio kohdistua myös rakenteeltaan samankaltaisiin oreksiinireseptoreihin ja näin aikaansaada hyökkäyksen niitä vastaan, johtaen narkolepsiaan. Kyseessä on molecular mimicry -niminen ilmiö.

Verrattaessa Pandemrixia kahteen muuhun sikainfluenssarokotteeseen, Arepanrixiin ja Novartisin valmistamaan Focetriaan, huomattiin sen sisältävän suhteellisesti muita huomattavasti enemmän ydinproteiinia. Lisäksi muissa tutkimuksissa oltiin huomattu, että Pandemrixin sisältämä ydinproteiini erosi rakenteeltaan jonkin verran Arepanrixin sisältämästä ydinproteiinista. Erot ydinproteiinin määrässä ja tarkassa rakenteessa olivat ilmeisesti seurausta Pandemrixin valmistuksessa käytetystä erilaisesta puhdistusmenetelmästä. Nämä erot myös selittäisivät sen miksi näistä kahdesta samankaltaisina pidetyistä rokotteista vain toinen osoittautui narkolepsiaa aiheuttavaksi.

Ydinproteiinin ja oreksiinireseptorin samankaltaisuuden merkitystä taudin puhkeamisessa on myös kritisoitu. Sekä rokotteen aiheuttamassa että ns. perinteisessä narkolepsiassa potilaiden oreksiinin määrä selkäydinnesteessä on alentunut, joissain tapauksissa jopa nollassa. Ei kuitenkaan ole selvää kuinka edellä kuvattu molecular mimicry viruksen ydinproteiinin ja oreksiinireseptorin välillä voisi johtaa tähän, sillä oreksiinireseptorien tuhoutumisesta ei ainakaan itsestäänselvästi pitäisi seurata oreksiinia tuottavien solujen tuhoutumista tai oreksiinin vähenemistä millään muullakaan mekanismilla. Jotta reseptorituho voisi aiheuttaa oreksiinia tuottavien solujen tuhoa, pitäisi näitä reseptoreita olla oreksiinia tuottavissa soluissa itsessään. Tästä ei kuitenkaan ole näyttöä.

Myös toista Pandemrix-rokotteen ja elimistön molekyylien välistä molecular mimicry -mekanismia ollaan esitetty narkolepsian aiheuttajaksi. Eräässä tutkimusartikkelissa Pandemrixin esitettiin aiheuttavan immuunipuolustuksen hyökkäyksen suoraan oreksiinia vastaan. Artikkeli kuitenkin vedettiin takaisin koska tuloksia ei pystytty toistamaan. Onkin tärkeää muistaa, että yksittäiset tutkimustulokset eivät koskaan ole lopullisia vaan kaipaavat aina vahvistamista uusintakokeilla.

Voiko pelkkä influenssavirus aiheuttaa narkolepsiaa?

Yksi olennainen tutkimuksen kohde on voisiko itse sikainfluenssavirus aiheuttaa narkolepsiaa. Tästä on näyttöä Kiinassa, missä tutkituista 142:sta sikainfluenssaepidemian jälkeen narkolepsiaan sairastuneesta henkilöstä vain kahdeksan kertoi saaneensa rokotteen tautia vastaan. Kuten kuvasta 3 näkyy, narkolepsiatapauksia oli poikkeuksellisen paljon juuri sikainfluenssan jälkeen vuonna 2010. Lisäksi kuva kertoo narkolepsian puhkeamisen olevan kausittaista niin, että tautia puhkeaa enemmän keväisin ja kesäisin.

KUVA 3: Yli kuudensadan narkolepsiapotilaan taudin puhkeamisajankohdat ja lukumäärät pekingiläisessä People’s hospital -sairaalassa (mustat pisteet). Punainen viiva on kolmen kuukauden liukuva keskiarvo. Sininen katkoviiva kuvaa H1N1-infektioita (asteikko oikealla).

Samanlaista yhteyttä narkolepsian ja luonnollisen virusinfektion välillä ei olla kuitenkaan Suomessa tai muuallakaan maailmassa löydetty. Kiinassa havaitun yhteyden taustalla saattavatkin olla esimerkiksi immuunivastetta tehostavat “ympäristöadjuvantit” kuten ilmansaasteet.

Ajatusta luonnollisesta virustartunnasta narkolepsian taustalla ei kuitenkaan ole kokonaan hylätty. On mahdollista, että yhteys ei ole tullut tilastollisesti huomattavaksi Suomessa tai muualla korkean rokotekattavuuden, vähäisten tautitapausten, pienen väestön tai näiden yhdistelmän vuoksi ja Kiinassa taas juuri suuri väestö, tiheä asuminen ja matala rokotekattavuus ovat yhdessä saaneet esille tarpeeksi monta narkolepsiatapausta tilastollisesti merkittävän yhteyden aikaansaamiseksi. Myös eräässä tutkimuksessa sikainfluenssavirus aiheutti hiirille narkolepsian kaltaisen tilan, kun eläimiltä oli poistettu sopeutuvan immuunipuolustuksen solut (ns. B- ja T-solut). Lisäksi sikainfluenssaviruksen on havaittu lisänneen autoimmuunitauteja kuten tyypin 1 diabetesta, ja historiallisesti tuhoisimman influenssapandemian, Espanjan taudin, on väitetty aiheuttaneen unitautia encephalitis lethargicaa. Syy-seuraus-suhdetta Espanjan taudin ja unitaudin välillä ei kuitenkaan ole pystytty osoittamaan.

Olisivatko kaikki sairastuneet joka tapauksessa sairastuneet myöhemmin?

Tärkeä kysymys on olisivatko kaikki rokotteesta narkolepsiaan sairastuneet saaneet taudin joka tapauksessa myöhemmin, kaikki kun olivat sairastumiselle perinnöllisesti alttiita. Tämä olisi helpottava tieto sen takia, että tällöin rokotuksen aiheuttama haitta olisi narkolepsian puhkeamisen aikaistaminen, eikä taudin aiheuttaminen henkilöissä jotka todennäköisesti eivät koskaan olisi sitä muuten saaneet.

Kysymystä on kuitenkin vaikea tutkia aukottomasti, sillä voimme tarkastella lähinnä vain taudin ilmaantuvuutta. Kuten kuvasta 1 ilmenee, ilmaantuvuus oli vuonna 2015 laskenut lähelle rokotusta edeltänyttä tasoa, joka oli alle yksi tapaus 100 000 lasta/nuorta kohden. Mikäli uusien tapausten lukumäärä tulevina vuosina laskee tätä matalammalle, viittaa se rokotteen mahdollisesti vain aikaistaneen sairauden puhkeamista. Toisaalta moni muu tekijä voi vaikuttaa havaittujen tautitapausten määrään ja vaikeuttaa johtopäätösten tekoa. Nyt saatettiin esimerkiksi rekisteröidä lieviä tapauksia, jotka muuten olisivat jääneet rekisteröimättä. Tai sitten joku muu tekijä lisää narkolepsiatapausten ilmaantuvuutta tulevaisuudessa, jolloin mahdollinen tapausten vähentyminen jää havaitsematta. Tähän kysymykseen ei siis välttämättä koskaan saada vastausta.

Mitä palapelistä vielä puuttuu?

Suomessa rokotekattavuus sikainfluenssaa vastaan oli 51.6 % ja narkolepsialle altistavaa HLA-tyyppiä kantaa väestöstä noin 28 %. Jos pelkästään nämä kaksi tekijää ratkaisisivat narkolepsian puhkeamisen, olisi sairastumistapauksia pelkästään Suomessa satoja tuhansia. Koska näin ei ole, on yllämainittujen tekijöiden lisäksi oltava olemassa vähintäänkin joku kolmas tekijä. Oikeastaan muita tekijöitä voi olla moniakin, joista joku tai kaikki vaaditaan taudin puhkeamiseen. Puuttuva palanen voi olla esimerkiksi vielä tuntematon geneettinen riskitekijä.

Yksi olennainen kysymys on miten oreksiinireseptoreita tuhoavat puolustussolut ylipäänsä pääsevät aivoihin. Normaalisti tällaisilta tapahtumilta antaa suojaa veri-aivoeste, jonka tehtävä on valvoa aineiden kulkua keskus- ja ääreishermoston välillä. Veri-aivoesteen toimiessa normaalisti, pitäisi keskushermoston olla turvassa immuunipuolustuksen kudosta vaurioittavilta hyökkäyksiltä. Veri-aivoesteen heikentyessä keskushermostosta normaalisti ulos heitettävät aineet voivat kuitenkin päästä aivoihin. On esitetty, että immuunipuolustuksen herääminen voi tietyissä infektioissa tai elimistön tulehdustiloissa hetkellisesti heikentää veri-aivoestettä ja näin altistaa autoimmuunitaudeille kuten narkolepsialle. Esimerkiksi streptokokki-infektio on yhdistetty narkolepsian puhkeamiseen, mahdollisesti juuri edellä mainitun infektion aiheuttaman heikentyneen veri-aivoesteen toiminnan kautta.

Yllä esitetyn hypoteesin mukaan narkolepsian puhkeamiseen tarvittiin siis geneettisen alttiuden lisäksi ainakin sekä virusproteiinialtistus että jokin muu samanaikainen infektio. Selvää on myös, että ikä oli riskitekijä narkolepsian puhkeamiselle, sillä lasten ja nuorten parissa sairastumisriski oli suurempi. Taustalla lienee lasten kehittyvä immuunisysteemi.

Kaiken kaikkiaan Pandemrix-rokotteesta narkolepsiaan sairastumisessa vaikuttaa olevan kyse erittäin epätodennäköisestä sattumasta. Konkreettisia muutoksia tapauksen jälkeen influenssarokotteisiin liittyen ovat ainakin, että Pandemrixissä käytettyä AS03-adjuvanttia ei enää käytetä ja että Pandemrix-rokotteen valmistaja GlaxoSmithKline on hankkinut lisää rokoteosaamista ostamalla Novartiksen rokoteyksikön. Tutkimuksen saralla Pandemrixin ja narkolepsian välisestä biologisesta yhteydestä on tiettävästi tulossa uusia tuloksia, joita jäämme mielenkiinnolla odottamaan.

Ilkka Kokko ja Mikko Forss

Kiitokset aiheeseen liittyvistä antoisista keskusteluista: Eliisa Kekäläinen, Hanna Nohynek ja Seppo Meri.

Mistä plasebovaikutus koostuu?

Plasebo eli lumelääke on arkinen käsite, johon törmää jatkuvasti mediassa. Usein syntyy kuva voimakkaasta ja mystisestä ilmiöstä. Mystisyys saattaa johtuu siitä, että niin lukijalle kuin jutun tekijälle on epäselvää mistä plasebossa on kyse.

Ilmiön yksiselitteinen määrittely on hankalaa. Esimerkiksi Kuukausiliitteen flunssajutussa plasebovaikutus määriteltiin uskoksi lääkkeeseen. Tämä tai oikeastaan mikään muukaan määritelmä ei paljasta kuin osan siitä, mitä plasebovaikutus pitää sisällään. Oikeastaan on harhaanjohtavaa puhua plasebovaikutuksesta yksittäisenä ilmiönä, se nimittäin koostuu useasta osasta, plasebovaikutuksista.

Plasebo tyypillisessä lääketutkimuksessa

Lääketutkimuksen tarkoituksena on selvittää lääkkeen toimivuutta. Luotettavimpana tapana selvittää tätä pidetään satunnaistettua vertailukoetta. Sen yksinkertaisimmassa versiossa koehenkilöt arvotaan kahteen ryhmään. Ensimmäinen ryhmä saa plaseboa, toinen ryhmä tutkittavaa lääkettä. Arpominen on tärkeää, koska näin saadaan kaksi mahdollisimman samanlaista ryhmää. Ryhmien jäsenillä on toki eri ominaisuuksia ja heille sattuu eri asioita tutkimuksen aikana. Ainoa ryhmiä järjestelmällisesti erottava tekijä on kuitenkin lääke, jos tutkimus on muuten hyvin järjestetty.

Tällaisen kliinisen tutkimuksen yhteydessä plasebovaikutus on selkeästi määritelty: se pitää sisällään kaikki muutokset – esimerkiksi verenpaineessa ja hyvinvoinnissa – jotka havaitaan tutkimuksen lumelääkettä saavien ryhmässä. Näin saadaan eroteltua juuri lääkkeestä seuraava vaikutus, kun verrataan plasebo- ja lääkeryhmien välille syntynyttä eroa.

Kuva 1: Mahdollinen tulos lääketutkimuksessa, joka vertaa esimerkiksi kipulääkkeen tehoa plaseboon. Arvot kuvaavat sitä, kuinka paljon kipu on helpottanut tutkimuksen aikana plaseboryhmässä ja kipulääkettä saaneessa ryhmässä.

Tutkittavana lääkkeenä voi olla vaikkapa verenpainelääke, kipulääke tai masennuslääke. Plasebovaikutus on tutkitusti suurimmillaan kun potilaan vointia mitataan subjektiivisesti eli kysymällä häneltä itseltään. Esimerkiksi kipua arvioidaan juuri näin. Vastaavasti plasebovaikutus on pienempi tai olematon kun mitataan jotakin potilaan omasta kokemuksesta riippumatonta arvoa, kuten veren punasolujen määrää tai hermon johtonopeutta.

Vaikka käytämmekin esimerkkinä lääkehoitoa, voi tutkimusasetelma liittyä melkein minkä tahansa hoidon arviointiin. Maineikkaassa suomalaisessa nivelkierukkaleikkaustutkimuksessa lumehoitona oli leikkaus. Jopa henkiparantamisen tutkimiseen on laadittu nokkelia koeasetelmia. Pillerin tilalle voi siis halutessaan kuvitella jonkin muun hoitomuodon, vaikkapa injektion tai akupunktion.

Odotuslistaryhmä paljastaa varsinaisen plasebovaikutuksen koon

Kuten kuvassa 1 nähtiin, oireiden helpottuminen lääkeryhmässä koostuu plasebovaikutuksesta ja tutkittavan lääkkeen vaikutuksesta. Jälkimmäinen viittaa siihen, että lääkkeellä itsellään on farmakologinen vaikutus elimistössä. Kuvan 1 plasebopalkki puolestaan koostuu useasta eri vaikutuksesta, joista moni ei kuulu varsinaiseen plasebovaikutukseen. Tätä voidaan havainnollistaa ottamalla tutkimukseen mukaan kolmas ryhmä. Tämä ryhmä ei saa hoitoa eikä plaseboa, vaan on odotuslistalla. He siis eivät saa hoitoa, vaan odottavat hoitoon pääsyä. Näin voidaan erottaa varsinainen plasebovaikutus kaikista muista toipumiseen vaikuttavista seikoista, eli odotuslistavaikutuksista.

Kuva 2: Mahdollinen tulos lääketutkimuksessa, joka vertaa esimerkiksi kipulääkkeen tehoa plaseboon. Nyt mukana on myös odotuslistaryhmä, joka paljastaa varsinaisen plasebovaikutuksen suuruuden.

Yksi tärkeä toipumiseen vaikuttava tekijä on taudin luonnollinen kulku. Monet taudit, esimerkiksi flunssa, paranevat useimmiten nimittäin itsestään. Toinen tunnettu odotuslistavaikutus tunnetaan nimellä regressio keskiarvoa kohti. Ilmiön taustalla on se, että potilas valitaan mukaan tutkimukseen mikäli hänen oireensa ovat pahat. Monissa sairauksissa pahoja vaiheita seuraa kuitenkin parempi vaihe, huolimatta siitä mitä tehdään. Tässäkään ei ole kysymys varsinaisesta plasebovaikutuksesta. Samaten kokeeseen osallistuvat ihmiset voivat hakeutua muihin hoitoihin, jotka edistävät parantumista. He voivat myös alkaa tutkimuksen aikana pitää parempaa huolta itsestään. Kaikki mainitut tekijät näkyvät tutkimuksessa plasebovaikutuksena, mikäli mukana ei ole odotuslistaryhmää vaikutusten erottelua varten.

Tutkimukseen osallistuvien ihmisten seuranta ja arviointi voivat myös vaikuttaa parantumiseen. Tätä ilmiötä kutsutaan Hawthorne-vaikutukseksi. Ilmiössä on kyse siitä, että ihmisten tarkkailu ja arviointi vaikuttavat heidän kokemuksiinsa. Esimerkiksi kivun tunnetta voi helpottaa pelkästään se, että joku on kiinnostunut siitä ja kysyy sen voimakkuudesta. Hawthorne-vaikutusten voi periaatteessa lukea kuuluvan varsinaisiin plasebovaikutuksiin. Käytännössä niitä on kuitenkin hankala erotella odotuslistavaikutuksista. Erottelua varten tarvittaisiin yksi uusi koeryhmä, jota tarkkailtaisiin ja arvioitaisiin jollakin tapaa salaa.

Korostetaan nyt vielä, että myös oikeaa lääkettä tutkimuksessa saavat koehenkilöt pääsevät osallisiksi yllä kuvatuista vaikutuksista, kuten luonnollisesta parantumisesta. He hyötyvät myös varsinaisista plasebovaikutuksista. Tämän päälle he saavat kuitenkin myös oikean lääkkeen vaikutuksen, jota voi kutsua myös spesifiseksi vaikutukseksi.

Varsinaisen plasebovaikutuksen osat: lumepilleri ja hoiva

Mikä rooli potilaan odotuksilla on parantumisessa? Miksi on toipumisen kannalta tärkeää, että lääkäri tarjoaa puukon tai pillerin lisäksi myös puhetta? Nämä kysymykset alkavat olla varsinaisen plasebovaikutuksen ytimessä. On kyse koko hoitoon liittyvästä rituaalista ja siihen kohdistuvista odotuksista. Varsinaisen plasebovaikutuksen voi selkeimmin ymmärtää kahdesta osasta koostuvana. Kutsutaan vaikutuksia tässä nimillä lumepilleri ja hoiva. Yhdessä ne muodostavat sen osan parantumisesta, joka ei selity odotuslistavaikutuksilla eikä lääkkeen vaikutuksilla. Ne muodostavat siis varsinaisen plasebovaikutuksen, eli sinisen palkin kuvassa 2.

Otetaan ensiksi lumepilleri. Ehdollistuminen sen voimalle alkaa jo varhaisessa vaiheessa. Harva unohtaa korostaa lääkkeen tehoa antaessaan esimerkiksi jälkikasvullensa parasetamolia kuumeeseen. Sama sykli käydään jatkuvasti läpi myös myöhemmin elämässä: sairaus, lääke, parantuminen. Näin opimme lääkkeen voiman ja alamme reagoimaan jo pelkkään pillerin ottamiseen. Tuttu piriste, kofeiini, havainnollistaa ilmiötä: moni kokee helpotuksen tunteen välittömästi nostaessaan aamukahvin huulillensa, vaikka todellisuudessa kofeiinin aivoihin kulkeutumisessa kestää useampi minuutti.

Potilaan saama hoiva muodostaa lumepillerin tai muun hoidon rinnalla varsinaisen plasebovaikutuksen toisen keskeisen osan. Yksinkertaisesti siinä on kyse siitä, että lämpö ja läheisyys ilahduttaa useimpia. Moni myös muistaa kertoa lääkärissä käytyään millainen lääkäri oli. Ei siis ole yllättävää, että lääkäri-potilas –vuorovaikutuksella on merkitystä myös potilaan kokemien oireiden helpottamiseen.

Hoiva ja lumepilleri aiheuttavat todennettavia muutoksia elimistön toiminnassa. Plasebohoito voi esimerkiksi vapauttaa aivojen luonnollisia opioideja, jotka lisäävät hyvänolontunnetta ja sitoutuvat samoihin paikkoihin aivoissa kuin morfiini. Hoidon saaminen voi myös vähentää stressihormonien määrää ja ilmetä esimerkiksi sydämen työtaakan keventymisenä. Plasebo voi myös vapauttaa dopamiinia tai muuttaa kehon hormonieritystä ja immuunipuolustuksen toimintaa. Tämän pohjalta ei olekaan mahdotonta uskoa, että plasebon avulla voidaan saada muutoksia myös riippumattomasti mitattavissa muuttujissa, kuten sydämen rakenteessa ja toiminnassa.

Oikeissa satunnaistetuissa vertailukokeissa osa varsinaisesta plasebovaikutuksesta on todennäköisesti raportointiharhaa. Koehenkilöt voivat haluta miellyttää tutkijoita ja siksi raportoivat olonsa parantuneen enemmän kuin se todellisuudessa on muuttunut. Tämän ilmiön voisi kuvitella olevan suurempi plasebo- ja lääkeryhmässä kuin odotuslistaryhmässä, sillä edellisten ryhmien henkilökohtainen vuorovaikutus koko tutkimukseen osallistuvan henkilökunnan kanssa on tiiviimpää.

Hoivavaikutus vs lumepilleri

BMJ:ssä julkaistu tutkimus kuvaa hyvin hoivan merkitystä. Tutkimuksessa selvitettiin varsinaisen plasebovaikutuksen osien suuruutta satunnaistetun vertailukokeen avulla. Tutkimukseen osallistuneet potilaat sairastivat ärtyvän suolen oireyhtymää (IBS) ja käytettynä hoitona oli akupunktio. Kukaan ei kuitenkaan saanut oikeaa akupunktiota, vaan hoito annettiin valeneuloilla. Yksi ryhmä sai pelkän valeakupunktion. Toinen ryhmä sai valeakupunktion lisäksi maksimaalisen vuorovaikutuksen hoidon antajan kanssa. Näin voitiin vertailla kahden keskeisen plasebovaikutuksen – siis lumepillerin (tässä valeakupunktio) ja hoivan – suuruutta. Tutkimuksessa oli mukana myös odotuslistaryhmä.

Pelkän valeakupunktion saaneille kerrottiin, että kyseessä oli tieteellinen koe. Lisäksi akupunktion antajaa oli ohjeistettu olemaan keskustelematta potilaan kanssa. Maksimaalinen vuorovaikutus puolestaan piti sisällään muun muassa kysymyksiä oireista, sekä luottamusta ja positiivisia odotuksia korostavaa puhetta. Hoidon antaja saattoi esimerkiksi sanoa omaavansa paljon myönteistä kokemusta IBS:n hoidosta. Lisäksi hoidon antaja kuunteli potilasta “lämpimän myötätuntoisella” tavalla. Tälle ryhmälle oli varattu myös enemmän aikaa. Kolmen viikon jälkeen kaikkien ryhmien vointi oli parantunut, mutta selvästi eniten hyötyi maksimaalisen vuorovaikutuksen ryhmä.

Plasebovaikutuksen pienuus ja suuruus

Kaikki eivät kuitenkaan ole vakuuttuneita varsinaisen plasebovaikutuksen merkittävyydestä, siis hoivan ja lumepillerinpillerin vaikutuksesta. Asbjørn Hróbjartsson ja Peter Gøtzsche ovat tehneet plasebovaikutuksesta useampia huomiota herättäneitä analyysejä, joissa he ovat tutkineet suurta joukkoa kliinisiä tutkimuksia. Heidän analyyseistään viimeisin käsitti yli 200 tutkimusta, jotka käsittelivät 60 eri terveysongelmaa. Kaikki mukaan otetut tutkimukset sisälsivät odotuslistaryhmän.

Hróbjartsson ja Gøtzsche eivät kuitenkaan löytäneet merkittävää varsinaista plasebovaikutusta, ainakaan niin suurta että sillä olisi merkitystä käytännön hoitotyössä. Kivun ja pahoinvoinnin hoidossa varsinainen plasebovaikutus on suurimmillaan, joskin vaikutusta on heidän mukaansa hankala erottaa vääristyneestä raportoinnista (katso yllä otsikon “varsinainen plasebovaikutus” alta jos et muista miksi).

Yllä käsitellyn IBS-tutkimuksen ja Hróbjartssonin ja Gøtzschen tutkimuksen välillä tuntuu olevan ristiriita. Edellisen mukaan erityisesti hoiva parantaa, kun taas jälkimmäinen kyseenalaistaa koko varsinaisen plasebovaikutuksen olemassaolon.

Ristiriita selittyy sillä, että kliininen tutkimus on eri asia kuin todellinen hoivatilanne. Kliinisessä tutkimuksessa vallitsee aito epävarmuus hoitojen keskinäisestä paremmuudesta, sillä muuten koko tutkimuksen eettisyys olisi vaakalaudalla. Potilaita kun ei tahallaan voi altistaa tunnetusti huonommalle hoidolle. Jos tutkittavaa hoitoa verrataan plaseboon, ei lääkärikään voi uskotella potilaalle tämän saavan jotakin varmasti tehoavaa mahtavaa lääkettä. Ja vaikka uskottelisikin, niin potilas tietää saavansa plaseboa jollakin todennäköisyydellä. Tämä heikentää saatuun hoitoon kohdistettuja odotuksia.

Epävarmuus ja lääkärin rohkaisun puute siis heikentävät plasebovaikutusta. Itse asiassa Hróbjartsson ja Gøtzsche saivat selville, että plasebohoidon salaaminen suurentaa plasebovaikutusta. Plasebovaikutus on siis suurempi kun potilaat luulevat saavansa oikeaa lääkettä. Lisäksi plasebovaikutus on suurempi sellaisissa tutkimuksissa, jotka lähtökohtaisesti pyrkivät tutkimaan itse plasebovaikutusta. Tämä selittää ainakin osittain, miksi IBS-tutkimuksessa löytyi merkittävä plasebovaikutus. Tavallisesti tutkimusasetelmissa plasebovaikutusta ei ole pyrittykään maksimoimaan. Kipututkimukset ovat tästä yksi esimerkki.

Hróbjartssonin ja Gøtzschen analyysin perusteella ei siis voikaan todeta, että plasebovaikutuksilla ei olisi merkitystä varsinaisessa hoitotyössä. Totuuden venyttäminen ei ole kestävä ratkaisu, mutta hoivaavan suhtautumisen potilaaseen tulisi olla itsestäänselvyys. Lähes jokainen meistä kun hyötyy annoksesta lämpöä ja myötätuntoa.

Mikko Forss ja Ilkka Kokko

Pitäisikö suolaa verottaa?

Tämä teksti on julkaistu lyhennettynä Lääkärilehdessä 17/2017. Blogin ylläpitäjien lisäksi sen kirjoittamiseen osallistui professori Juha Pekkanen (Helsingin yliopisto / THL).

—-

Kuten sokeria, myös suolaa on mahdollista verottaa terveysnäkökulmasta. Koska makuaisti tottuu nopeasti matalaan suolapitoisuuteen, ei korkeita taloudellista ja inhimillisiä kustannuksia aiheuttavaa liiallista suolan syöntiä kannata enää jatkaa. Suolan käyttö on kuitenkin helppoa ja halpaa. Tämän vuoksi sen käytön vähentäminen vaatii voimakasta ja kattavaa kannustinta, kuten suolaveroa, joka myös Suomessa on herättänyt orastavaa keskustelua (1).

Suolan ongelma

Lähes kahdella viidestä suomalaisesta on kohonnut verenpaine, kun optimaalinen verenpainetaso on vain joka viidennellä. Vuonna 2012 noin miljoona suomalaista käytti jonkinlaista verenpainetta alentavaa lääkitystä (2). Korkea suolan saanti on yksi helpoimmin muutettavissa olevista riskitekijöistä kohonneen verenpaineen ehkäisyssä ja hoidossa. On myös näyttöä siitä, että korkea suolan saanti voi vahingoittaa verisuonia, sydäntä, munuaisia ja aivoja sellaisillakin henkilöillä, joilla ei ole kohonnutta verenpainetta (3).

Suolan saantitason tulisi WHO:n mukaan olla alle 5 grammaa päivässä (4). Tällä hetkellä suomalaisten keskimääräinen suolan päivittäissaanti on naisilla noin 7-8 grammaa päivässä ja miehillä noin 9-10 grammaa päivässä (2).

Mitä enemmän suolaa käyttää, sitä enemmän sitä kaipaa ruokaansa. Sama asia toimii kuitenkin myös toiseen suuntaan: ihminen tottuu matalampaan suolatasoon nopeasti. Itse asiassa henkilö, joka on tottunut vähäsuolaiseen ruokavalioon, pitää enemmän vähäsuolaisesta ruuasta (5).

Makuaistimme on runsaan suolan käytön vuoksi tottunut terveyden kannalta liian korkeaan suolatasoon. Varsinkin valmisruoissa, lihavalmisteissa ja leipomotuotteissa, kuten leivissä, on paljon lisättyä suolaa. Noin 80 prosenttia suolan päivittäissaannista onkin peräisin muualta kuin itse valmistetusta kotiruoasta.

Valmistevero suolalle

Eräs yksinkertainen tapa hoitaa suolan verotus olisi valmistevero, eli niin sanottu haittavero. Tällöin suolagrammaa kohtaan asetettaisiin tietty euromääräinen vero. Näin verotus kohdistuisi ruokasuolaan (NaCl) ennen sen päätymistä lopulliseen kulutukseen, mikä tekisi verosta hallinnollisesti kevyen. Malli ei myöskään vaatisi erillisiä päätöksiä siitä, mitkä elintarvikkeet kuuluvat verotuksen piiriin. Samalla verotettaisiin nimenomaan lisättyä suolaan.

Tuontituotteiden kohdalla luonnollinen suola tulisi erotella lisätystä. Tämä kuitenkin olisi tehtävissä, sillä eri ruoka-aineiden luonnolliset suolapitoisuudet tunnetaan. Vaihtoehtoisesti maahantuojilta voisi edellyttää erottelun suorittamista. Ei myöskään ole syytä suoralta kädeltä olettaa, että EU-säädökset estäisivät kansallisen suolaveron (6).

Suolan valmisteveroon ei myöskään liittyisi elintarviketeollisuutta valmisteveroissa huolestuttaneita piirteitä, kuten vääristävää kilpailua tai kielteisiä investointikannustimia. Pikemminkin suolavero voisi kannustaa yrityksiä kehittämään maukkaita vähäsuolaisia tuotteita maailman kasvavalle terveystietoiselle keskiluokalle. Mallia näyttää esimerkiksi japanilainen haarukka, joka sähkön avulla simuloi suolaisuutta (7).

Natriumkloridilla on toki muitakin käyttökohteita kuin elintarvikkeet. Sitä käytetään esimerkiksi tiesuolana. Tiesuolalle on kuitenkin ympäristöystävällisempiä, vaikka kalliimpia, vaihtoehtoja. Teollisuuden raaka-aineiden ja terveydenhuollon tarpeiden kohdalla voidaan tehdä erityisjärjestelyitä ilman että veron hallinnoinnista tulee liian raskasta. Ruoan säilymisessä suolan rooli on nykyisin vähäinen. Ja tulee muistaa, että ei suolaisemmasta makkarastakaan kiellettyä tulisi, ainoastaan kalliimpaa. Suolan yhteydessä saatavaa jodia voisi alkaa lisätä esimerkiksi leipään tai nauttia lisäravinteena vaikkapa D-vitamiinin yhteydessä.

Mihin haarukkaan vero asettuisi

Tarkastellaan esimerkkinä tavallista ruisleipää, jota myydään 660 gramman painoisissa pusseissa, joissa on 1,2 prosenttia eli 7,92 grammaa suolaa.  Kuvio 1 kuvaa nyt 2,24 euroa maksavan pussin hintaa eri valmisteveroilla. Kuvaan on myös havainnollistettu miten hinta muuttuu, jos leivän valmistaja laskee leivän suolapitoisuutta noin puoleen tai noin yhteen kahdeksasosaan.

Kuvio 1: Ruisleipäpussin hinta eri suolapitoisuuksilla ja valmisteveroilla

On syytä huomata, että veron tulee olla huomattavan suuri, jotta se vaikuttaisi ostopäätöksiin. Jos valmistevero olisi esimerkiksi 10 senttiä grammaa kohti, maksaisi kyseinen leipäpussi 3,03 euroa, eli 0,79 euroa enemmän kuin nyt. Toisaalta tämän suuruinen vero ei välttämättä saisi vielä monia valitsemaan vähäsuolaista linjastoa työpaikkaruokalassa: jos annoksen suolapitoisuus on alle yksi prosentti, niin annoksen hinta nousisi korkeintaan noin puoli euroa. Vero asettuisi hyvin mahdollisesti niin korkeaksi, että tuontia ulkomailta pitäisi rajoittaa. Ennen veron toimeenpanoa tapahtuisi toki hamstrausta, mutta hyödyt realisoituisivat väistämättä ajan mittaan.

Oikean veroasteen säätäminen edellyttää ainakin keskeisten elintarvikkeiden, kuten leivän, hintajoustojen selvittämistä eli sen selvittämistä, miten herkkä tuotteiden menekki on hinnan muutoksille. Elintarviketeollisuus saattaa tosin päättyä korvaamaan suolaa tuotteista jo matalammilla verotasoilla. Terveysvaikutusten kannalta tärkeää on toki myös huomioida mihin ruokatarvikkeisiin kulutus siirtyy.

Merkittävät terveyshyödyt ja taloudelliset säästöt (8) kuitenkin puhuvat sen puolesta, että suolaveron tulee olla mukana keskusteltaessa kokonaisvaltaisesta terveysperusteisesta verotuksesta.

EDIT (29.5.2017):

Poistettu seuraavat lauseet ja niihin liittyvä viite:

”On toisaalta esitetty, että alle 3 gramman päivittäissaannilla kuoleman riski kasvaa. Käytännössä kolmen gramman päivittäissaantia on kuitenkin vaikea alittaa lisättyä suolaa käyttämättäkään, sillä moni ruoka sisältää jo luonnostaan jonkin verran suolaa.”

Syynä poistolle on se, että lukujen tulkinnassa tapahtui virhe: natriumista tulikin natriumkloridia (eli suolaa). Muita tutkimuksia toki löytyy, joissa alle 3 grammaa suolaa päivässä lisää kuolleisuutta (esim. täällä). Toisaalta, monet tutkimukset viittaavat siihen, että suolan päivittäisen vähittäisannoksen tulisi olla yli 7 grammaa. Tähän aiheeseen varmaan palataan vielä.

 

Lähteet

(1) Strandberg, T. Suolaverosta olisi enemmän hyötyä. HS Mielipide 1.11.2016; http://www.hs.fi/mielipide/art-2000002928097.html

(2) Kohonnut verenpaine (online). Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Verenpaineyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2014 (viitattu 29.1.2017). http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=hoi04010#K1

(3) Farquhar WB, Edwards DG, Jurkovitz CT, Weintraub WS. Dietary Sodium and Health. Journal of the American College of Cardiology 2015;65(10):1042-1050.

(4) WHO. Guideline: Sodium intake for adults and children. Geneva, World Health Organization (WHO), 2012.

(5) Blais CA, Pangborn RM, Borhani NO, Ferrell MF, Prineas, RJ, Laing B. Effect of dietary sodium restriction on taste responses to sodium chloride: a longitudinal study. The American journal of clinical nutrition 1986;44(2):232-243.

(6) Euroopan parlamentin kotisivut. Komission vastaus parlementin jäsenen kysymykseen; Jäsenvaltion terveysperusteisen verotuksen suhde EU:n valtiontukisääntöihin (päivitetty 26.10.2016). http://www.europarl.europa.eu/sides/getAllAnswers.do?reference=P-2016-007855&language=FI

(7) http://www.kauppalehti.fi/uutiset/unohtuiko-ruoasta-suola-kayta-sahkohaarukkaa/KSyLnhu3. Viitattu 15.2.2017

(8) Jula A. Natriuminsaannin vähentäminen lisää terveitä elinvuosia. Suom Lääkäril 2013;68:1814-7